Morfolgische ontwikkeling van de geslachtsorganen

Geslachtsdeterminatie door de eeuwen heen, deze heeft nogal een verandering doorgaan: 335 v. Chr.: Aristoteles

Vrouwen zijn mannen waarvan de ontwikkeling vroegtijdig is gestopt t.g.v. de koude baarmoeder die het hete sperma teveel heeft afgekoeld. 190 n. Chr.: Galen - 1543 n. Chr.: Vesalius

Vrouwen zijn slecht ontwikkelde mannen met binnenste buiten gekeerde geslachtsdelen. 1600 - 1900:

Een vrouw is een vrouw en geen man! En omgevingsfactoren bepalen het geslacht. 1900 - 2000: (Geslachts)chromosomen (en omgeving) bepalen het geslacht.

Het geslacht, de gonaden, ontstaat in het intermediare mesoderm. De gonade ontstaat mediaal van de mesonephros!! Bij 6 weken spreek je van een bipotentieel geslachtsprimordium, het kan nog alle kanten op. Je ziet ook de buis van Muller die geïnduceerd wordt door de buis van Wolff. Door de Amhr2 receptor te kleuren kun je gonaden in kaart brengen. Cre activiteit is beperkt tot de gonaden en de buizen van M. Stuvia.com - De Marktplaats voor het Kopen en Verkopen van je Studiemateriaal Gelachtsdeterminatie: primair = de bepaling van de gonaden; secundair = de bepaling van het fenotype buiten de gonaden.

Geslachtskenmerken: primair = kenmerken bij de geboorte; secundair = kenmerken in de puberteit.

Het overzicht van de geslachtsdeterminatie (= belangrijk):

Secundair is dus dat het ovarium en de testis hormonen gaan aanmaken en vanaf daar verder. Vanaf 4 weken heb je het gonade kiemepitheel, vanaf 6 weken dus het bipotentieel primordium en vanaf 7 weken begint de differentiatie in ovarium of testis. Dit alles kan bij de mens onderzocht worden m.b.v. geslachtsreversies en steriele patiënten.

Secundaire geslachtbepaling in zoogdieren

Wanneer je de gonaden uit een konijnenembryo haalt dan ontwikkelen mannetjes en vrouwtjes zich allemaal tot vrouwtje, je laat altijd buizen van Muller tot ontwikkeling komen. Je ziet geen penis en bijbehorende mannelijke structuren. De testis is daarom heel belangrijk en is nodig voor de ontwikkeling van de mannelijke geslachtskenmerken (testosteron) en voor de regressie van vrouwelijke structuren (AMH).

De geslachtsbepaling in het dierenrijk verschilt per diersoort. Zo wordt het geslacht van een krokodil bepaald door de incubatie temperatuur van het ei.

Als je Lhx9 mist dan wordt er geen gonade gemaakt. Je hebt eerst wel een normale aanleg van het gonade kiemepitheel. Dus dit is nodig voor de specificatie!! Maar in de mutanten is geen sprake van proliferatie van het gonade kiemepitheel en er worden uiteindelijk ook geen gonaden aangemaakt als Lhx9 mist. Verder zijn Lim1, Emx2, Sf1 en Wt1 essentieel voor de specificatie van de indiffernte gonade. Bij mutaties in Lhx9, Lim1, Emx2 en Wt1 ontstaan helemaal geen gonaden; bij mutaties in Emx2, Sf1 en Wt1 begint de ontwikkeling van de gonaden wel, maar stop dan en regresseert.

Stel dat het wel goed gaat en je bipotentieel primordium krijgt, wat dan. De primaire geslachtsbepaling wordt bepaald doordat mannen XY hebben en vrouwen XX. Vrouwen die maar 1 X hebben, die hebben het Tuner syndroom, en die zijn vrouwelijk. 47 XXY  Klinefelter syndroom, deze individuen zijn mannelijk. Je kunt nu concluderen dat het Y chromosoom bepaalt dat je een man wordt, hoeveel Xen je ook hebt. Oftewel het Y chromosoom codeert voor de testis determining factor (TDF). XY vrouwen en XX mannen hebben toch ergens een stukje Y, de TDF ligt op de korte arm van Y chromosoom, dit is al genoeg om man te worden. Het gen dat voor de 35 kb regio codeert is het SRY gen (= sex determining region of the Y chromosome). SRY deletie = een XY vrouw. SRY translocatie = een XX man. Als je het SRY gen hebt, dan wordt je de mannelijke richting opgestuurd. SRY transgenen XX muizen ontwikkelen zich als mannen (testes, bijbehorende mannelijke organen en penis), maar deze vrouwtjes zijn steriel. Als je twee XX hebt dan remt dat de spermatogenese, dus met SRY kun je niet helemaal een man maken, er zijn ook andere delen van het Y chromosoom voor nodig.

SRY is een DNA bindende eiwit het behoort tot de HMG eiwitten. Deze eiwitten ontvouwen de dubbele helix en maken er een knik in. Dit kan de transcriptie beïnvloeden, maar het kan ook betrokken zijn bij de RNA processing (splicen). Dit laatste is niet zo belangrijk. Dus we weten nu dat SRY leidt tot de vorming van de testis, maar wat is er nog meer? SRY is essentieel voor migratie van de mesonephros cellen naar de gonade (deze gaan daar bijdragen aan de verdere ontwikkeling). Ze hebben muisjes genomen van 12 dagen, ze bevatten ofwel SRY ofwel niet. Uit deze muisjes wordt het urogentiaal rudiment gehaald, dus de gonaden en de mesonephros worden uit elkaar gehaald. Na het kweken zie je dan dat de gonade blauw kleurt, dus er zijn cellen van de mesonephros in de gonaden gekropen bij muizen met het SRY gen. Dit is dus nodig om een goede testis te maken. Als je FGF9 uitschakelt dan krijg je XY geslachtsreversie. Is er een verband bij de migratie van de mesonephroscellen naar de gonaden? Ze hebben nu alleen vrouwtjes gebruikt (inderdaad geen migratie), maar bij toevoeging van FGF9 zagen ze wel migratie, dus dit kan zelfs zonder SRY, FGF9 neemt dan zijn functie over. Dus FGF functioneert de downstream van SRY, hij kan het gebrek van SRY overkomen. FGF9 heeft verschillende functies: proliferatie en differentiatie van Sertoli voorlopercellen (precursors); celmigratie van mesonephros endotheel cellen naar de testis; organiseren van Sertoli cel precursors tot testis strengen; vorming van de grote testis slagader.

SRY komt alleen in zoogdieren voor (dus het is niet evolutionair geconserveerd). Verder zijn er ook veelvuldig XY geslachtsreversies zonder mutaties in het SRY gen aangetoond. Wat zit er upstream SF1 en ..? Wat zit er nog meer downstream FGF9 en ..? Of loopt er misschien nog iets parallel aan deze pathway? Sox9 (transcriptie factor)

Dit is een nieuwe mannelijke factor die ontdekt werd. Dit gen is heel erg belangrijk bij botvorming. Maar daarnaast zie je ook in 75% van de XY patiënten een geslachtsreversie van de XY. Verder is gevonden dat als je een duplicatie hiervan krijg in XX ook geslachtsreversie krijgt. Het gen is autosomaal (nr. 17) en evolutionair geconserveerd in vertebraten. Sox9 is de centrale figuur, deze moet zorgen voor de mannelijke richting. Sox9 induceert de testis ontwikkeling in XX transgene muizen. Bij een Sox9 mutatie in XY krijg je juist een vrouwtje. Sox9 wordt onder andere gereguleerd door SRY. Samen met SF1 bindt SRY aan het DNA, waardoor Sox9 geselectederd wordt. Sox9 autoreguleert zichzelf (dus drie manieren!).

De plaats van FGF9 is hierdoor wel wat onduidelijker, maar hij zit sowieso achter SRY. De SRY expressie begint in het centrum van de gonade en verspreidt zich dan door gehele gonade = dynamisch “center-to-pole” patroon. Sox9 (4 uur later) gaat ook helemaal over de gehele gonade, dan trekt SRY zich terug en heb je alleen nog maar Sox9.